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Grupo da USP identifica medicamentos com potencial

atuação contra o CoronaVirus

 

Fonte: VEJA - Reportagens exclusivas, notícias, informação e opinião. (abril.com.br)

 

Por meio de uma técnica conhecida como reposicionamento de fármacos, pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) encontraram sete possíveis medicamentos para inibir a replicação do novo coronavírus. Os produtos já são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA, agência reguladora dos Estados Unidos), o que facilitaria o avanço para testes clínicos caso sua eficácia seja comprovada in vitro, nos testes feitos com linhagens celulares.

Os resultados da pesquisa – apoiada pela FAPESP por meio de três projetos – foram publicados no Journal of Biomolecular Structure and Dynamics.

A investigação teve como foco a enzima 3CLpro do SARS-CoV-2, considerada essencial para a replicação do vírus. Por meio de técnicas de aprendizado de máquina, os cientistas testaram mais de 11 mil moléculas e selecionaram aquelas que mostraram maior afinidade com a molécula-alvo, bem como maior estabilidade dentro do sítio ativo – região da proteína onde ocorre a reação química.

Atuação da enzima

A 3CLpro do coronavírus é uma protease responsável por quebrar uma cadeia de proteínas virais (poliproteína) em suas subunidades funcionais, permitindo assim a replicação do RNA e a montagem de novas partículas virais que infectarão outras células. A hipótese é que, ao inibir a 3CLpro, ela não consiga exercer a sua função e o vírus deixe de se replicar e proliferar, diminuindo a carga viral e a gravidade da doença.

Trata-se de um alvo diferente de outros estudos, muitos deles focados na proteína spike, que fica na superfície do vírus e é responsável pela interação com a célula hospedeira. “Escolhemos a 3CLpro porque já havia uma quantidade considerável de informação sobre ela, em razão de mais de 15 anos de pesquisa com a 3CLpro do SARS-CoV [coronavírus que causou a epidemia de síndrome respiratória aguda grave entre 2002 e 2003]”, diz Guzzo.

Metodologia

Para simular a interação dos medicamentos com a protease, os pesquisadores elaboraram três modelos matemáticos, utilizando redes neurais artificiais e dois modelos de regressão. Esses modelos quantitativos, conhecidos como QSAR, tiveram como base informações da literatura sobre moléculas que já eram conhecidas por terem propriedades inibitórias contra a enzima 3CLpro.

Com os modelos de QSAR, foi feita uma predição de afinidade de 11 mil moléculas, utilizando a base de dados Drugbank, repositório que combina dados químicos e farmacológicos detalhados a respeito de 4.300 fármacos, aproximadamente. Com base nos resultados computacionais, 2.500 moléculas foram descartadas por terem baixa afinidade com a enzima. Dos 8.500 compostos que seguiram, foram selecionadas 14 moléculas com propriedades farmacológicas diferentes (fármacos para tratamento de enxaqueca, doenças respiratórias, ação antimicrobiana e produtos naturais) para simulação computacional entre esses fármacos e a enzima.

“Para inibir a enzima, não basta só alta afinidade predita, é preciso que a molécula consiga se manter ligada ao alvo. Caso contrário, a função da enzima é reativada. Então simulamos como essas 14 moléculas se comportariam dentro do sítio ativo da 3CLpro. Realizamos uma docagem [acoplamento entre moléculas] seguida por dinâmica molecular para verificar se o composto fica estável dentro da enzima e aí sobraram sete candidatos”, explicam os pesquisadores.

Os cientistas agora pretendem confirmar essas predições em experimentos bioquímicos, por meio de clonagens da 3CLpro. Caso a descoberta seja validada, a expectativa é estabelecer parcerias com outros laboratórios do ICB para testar os fármacos in vitro.

O artigo Quantitative structure-activity relationships, molecular docking and molecular dynamics simulations reveal drug repurposing candidates as potent SARS-CoV-2 main protease inhibitors pode ser lido em: www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07391102.2021.1958700?scroll=top&needAccess=true.

Com informações da Assessoria de Comunicação do ICB-USP.

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.